Platelet rich plasma (PRP) και Ανδρογενετική Αλωπεκία

Μέχρι πριν από 4 δεκαετίες, υπήρχε η εντύπωση πως τα αιμοπετάλια συμμετέχουν μόνο στη διαδικασία της αιμόστασης. Πλέον, γνωρίζουμε πως συμμετέχουν και στη φλεγμονώδη διαδικασία, στα αρχικά στάδια της επουλωτικής διαδικασίας, αλλά και στην αγγειογένεση.

Τα αιμοπετάλια, έπειτα από την ενεργοποίησή τους από διάφορους παράγοντες (τμήματα κολλαγόνου, thromboxane A2, ADP, thrombin κ.α.) απαντούν με την έκκριση διαφόρων αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών από τα dense και alpha granules. Στοιχεία που έχουν προκύψει από το platelet proteome project μας επιτρέπουν πλέον να γνωρίζουμε πως περισσότερες από 300 διαφορετικές πρωτεΐνες εκκρίνονται από τα αιμοπετάλια σε απόκριση στην ενεργοποίηση από την thrombin. Έτσι, το πλούσιο σε αιμοπετάλια πλάσμα (Platelet rich plasma, PRP) αποτελεί ένα αυτόλογο προϊόν που «παράγεται» από την επεξεργασία του πλάσματος του ασθενούς.

Ανάλογα με τον εξοπλισμό και την τεχνική, το PRP μπορεί να περιέχει διαφορετικούς αριθμούς ερυθροκυττάρων, λευκοκυτάρων και αιμοπεταλίων, αλλά έχει θεωρηθεί πως απαιτείται αύξηση της συγκέντρωσης των αιμοπεταλίων κατά ≈500% από την baseline τιμή του ολικού αίματος του ασθενούς, προκειμένου το παράγωγο να θεωρείται ως «platelet-rich».

Κατά τη διαδικασία «παραγωγής» του PRP, το πλάσμα απομονώνεται από το ολικό αίμα μέσω φυγοκέντρησης και τα αιμοπετάλια «ενεργοποιούνται» με χρήση χημικών παραγόντων. Κατά την «ενεργοποίηση», από τα alpha granules των αιμοπεταλίων εκκρίνεται μεγάλων αριθμός πρωτεϊνών, όπως οι platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF), vascular endo- thelial growth factor (VEGF), insulin-like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF) και in- terleukin (IL)-1. Μετά την ενεργοποίηση του PRP, το διάλυμα ενίεται στον ιστό του ασθενή που επιθυμούμε να έχουμε τα ευεργετικά αποτελέσματα.

Εφαρμογές του Platelet Rich Plasma

Οι πρώτες δημοσιεύσεις στο γενικότερο αντικείμενο των αυτόλογων αυξητικών παραγόντων του πλάσματος (Platelet rich plasma growth factors) ξεκίνησαν από το 1970 με τη δημοσίευση του Matras και των Stiles et al. και συνεχίστηκε στην επόμενη δεκαετία, με τις κλασικές εργασίες των Pierce et al.

Οι κύριες ενδείξεις του PRP στη χειρουργική και τη μεταμόσχευση μαλλιών ήταν αρχικά η αιμόσταση, η επούλωση και η συγκόλληση ιστών, μέσω της fibrin glue που δημιουργούσε το PRP. Μετέπειτα έρευνες στους τομείς της ορθοπεδικής και της οδοντιατρικής απέδειξαν το ρόλο του PRP στην οστική και οδοντική ανασύνθεση.

Οι Man et al. το 2001 και οι Bhanot et al. δημοσίευσαν το 2002 τα ευρήματά τους για τις εφαρμογές του PRP και για αισθητικές εφαρμογές, αλλάζοντας το «τοπίο» και στον τομέα της πλαστικής και κοσμητικής χειρουργικής. Εργαστηριακές μελέτες έχουν δείξει πως το PRP ενισχύει τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων ινοβλαστών και των ανθρώπινων adipose-derived stem cells, ενώ πρόσφατες κλινικές αναφορές περιγράφουν τη συνεργική δράση του PRP και ενέσιμων υλικών ιστικής αύξησης (implants) ως βιολογικό «ικρίωμα» (scaffold) για εφαρμογή στη ρινοπαρειακή αύλακα και σε ουλές ακμής.

Μηχανισμός Δράσης του Platelet Rich Plasma

Όπως αναφέρεται στην ανασκόπηση-ορόσημο των Werner et al., τα PRPs έχουν βρεθεί να περιέχουν τουλάχιστον 20 διαφορετικούς αυξητικούς παράγοντες που προάγουν τη νεο-αγγειογένεση και την επούλωση, με κυριότερους τους παρακάτω:

• platelet-derived growth factor (PDGF)
• fibroblast growth factor (FGF)
• hepatocyte growth factor (HGF)
• transforming growth factor (TGF)
• vascular endothelial growth factor (VEGF).

Πολλοί και μοριακά πολύπλοκοι μηχανισμοί δράσης των πρωτεϊνών που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία και για επιπλέον λεπτομέρειες, ο αναγνώστης μπορεί να αναζητήσει την εκτενή ανασκόπηση των Nieswandt et al. Πρόσφατα (2012) δεδομένα από το πεδίο της βασικής έρευνας υποδηλώνουν πως ο μηχανισμός δράσης του Platelet Rich Plasma εντοπίζεται στη αύξηση των επιπέδων των collagen type I, matrix metalloproteinase (MMP)-1 και MMP-2, ενώ αυξάνει την έκφραση των ρυθμιστών (regulators) της φάσης G1 του κυτταρικού κύκλου ζωής.

Καθότι η έρευνα της δράσης του PRP είναι εκτενέστατη και αναφέρονται διαφορές στη σημαντικότητα της δράσης του κάθε αυξητικού παράγοντα, παρακάτω θα επικεντρωθούμε μόνο στις πιθανές δράσεις στο τριχοθυλάκιο.

Platelet Rich Plasma και τριχοθυλάκιο

Αρχικά, η δράση των αυξητικών παραγόντων στο πεδίο της φυσιολογίας του τριχοθυλακίου αναφέρθηκε από τους Hordinski et al. το 1991 και μετέπειτα δημοσιεύσεις άλλων ερευνητών ανέφεραν θετική δράση των αυξητικών παραγόντων του Platelet Rich Plasma σε εμβρυονικά και ενήλικα τριχοθυλάκια.

Τα αποτελέσματα αυτά δεν αναφέρονταν όμως στο PRP, αλλά στην in vitro δράση κάποιων χημικών μορίων που ανευρίσκονται και στο PRP. Ενδιαφέρον είναι πως οι Paus και ο Cotsarellis έχουν αναφέρει πως ίσως να είναι δυνατή η αντιστροφή της σμίκρυνσης των χνοωδών τριχοθυλακίων της ΑΑ με τη χρήση PRPs, σε καθαρά θεωρητικό επίπεδο και χωρίς να έχουν ισχυριστεί οποιαδήποτε πειραματική εφαρμογή μέχρι στιγμής.

Πέραν όμως από τις θεωρίες και τις …ελπίδες, οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους πιθανόν το Platelet Rich Plasma να προάγει την ανάπτυξη των τριχοθυλακίων δεν έχουν μελετηθεί. Μόλις 2 μελέτες έχουν δημοσιευτεί που να ασχολούνται με τη δράση του PRP στα ανθρώπινα τριχoθυλάκια εκτός του πεδίου της μεταμόσχευσης μαλλιών.

Πρόσφατη μελέτη των Takikawa et al. Αναφέρει πως 5 συνεδρίες σε άνδρες με Ανδρογενετική Αλωπεκία σε μεσοδιάστημα 2-3 εβδομάδων με υποδόριες ενέσεις PRPs που περιείχαν Dalteparin και protamine microparticles έδειξαν να έχουν τριχογενετικό δυναμικό. Συγκεκριμένα, τα άτομα που δέχθηκαν ενέσεις με PRPs είχαν αύξηση του αριθμού των τριχών κατά 13,4% και σε αυτά που έγιναν ενέσεις με PRPs + Dalteparin/protamine microparticles υπήρξε αύξηση 15,8%, ενώ σημαντικότερη από την αύξηση του αριθμού των τριχών ήταν η αύξηση του πάχους των τριχών, αφού κάποιες μετατράπηκαν από χνοώδεις σε ενδιάμεσες.

Η 2η και πιο πρόσφατη (2012) δημοσίευση για τη δράση του PRP στα ανθρώπινα τριχοθυλάκια είναι αυτή των Li et al. Στη μελέτη αυτή, οι συγγραφείς αναφέρουν πως σε in vitro συνθήκες, ανθρώπινα κύτταρα χοριακής θηλής (dermal papilla cells, DPCs) που καλλιεργήθηκαν με PRP είχαν ταχύτερη ανάπτυξη σε σύγκριση με τα DPCs ελέγχου.

Η εξήγηση των συγγραφέων για το αποτέλεσμα αυτό ήταν πως ευθύνεται η αυξημένη φωσφορυλιώση των μορίων Akt και ERK και η επακόλουθη αυξημένη έκφραση του Bcl-2 στα DPCs, η αυξημένη μεταγραφική διαδικασία της b-catenin και τα αυξημένα επίπεδα fibroblast growth factor-7 (FGF-7). Σε in vivo επέκταση των αποτελεσμάτων τους σε πειραματόζωα, διαφάνηκε αυξημένη ανάπτυξη των τριχών στα ποντίκια που δέχθηκαν ενέσεις PRP κάθε 3 μέρες για 3 εβδομάδες. Οι συγγραφείς κατέληξαν πως το PRP προάγει τον πολλαπλασιασμό των DPCs και τα «προστατεύει» από την κυτταρική απόπτωση.

Μπορούν όμως αυτά τα αποτελέσματα να μεταφραστούν και σε κλινικά οφέλη για τους πάσχοντες από ΑΑ/FPHL;

Platelet Rich Plasma και ΑΑ/FPHL

Οι παραπάνω μελέτες είναι ενδιαφέρουσες και ήδη έχουν «προκαλέσει» τις εταιρείες που ασχολούνται με εξοπλισμό για την παρασκευή Platelet Rich Plasma, να …ετοιμάσουν «πρωτόκολλα» για τη χρήση του PRP σε άτομα με ΑΑ και FPHL. Πιθανόν να βασίζονται στο γεγονός ότι οι ιατροί είναι ενήμεροι για τη θετική δράση του PRP σε αρκετές εφαρμογές, ενώ οι ασθενείς εντυπωσιάζονται με τη διαδικασία και θεωρούν πως θα είναι πιο αποτελεσματική από την όποια φαρμακευτική αγωγή. Όμως τα πράγματα δεν είναι τόσο απλά.

Τα PRPs έχουν αποδειχθεί χρήσιμα σε κάποιους τομείς της Ιατρικής αλλά αυτό δε σημαίνει πως είναι αυτομάτως χρήσιμα «δια πάσαν νόσον και πάσαν μαλακίαν». Τα δεδομένα για τη δράση του PRP στα τριχοθυλάκια είναι πολύ περιορισμένα και λείπουν σημαντικά στοιχεία όσον αφορά τη ρεαλιστική κλινική εφαρμογή του PRP στο τριχωτό:

• Δεν γνωρίζουμε τα «ωφέλιμο εύρος» χαρακτηριστικών PRP για τριχογένεση. Παρόλο που όλες οι συσκευές παραγωγής PRP βασίζονται στη φυγοκέντρηση και στο διαχωρισμό των αιμοπεταλίων από τα υπόλοιπα έμμορφα στοιχεία του αίματος, κάθε σύστημα PRP χρησιμοποιεί διαφορετικές παραμέτρους φυγοκέντρησης και απομόνωσης που επηρεάζουν δραματικά το προïόν που παράγεται.
• Δεν γνωρίζουμε άλλες απαραίτητες παραμέτρους, όπως πιο αντιπηκτικό (anticoagulant) πρέπει να χρησιμοποιηθεί και ποιος είναι ο ιδανικός ενεργοποιητής (activator) προκειμένου να παραχθούν οι πρωτεΐνες που θέλουμε και κυρίως να μην παραχθούν κάποιες που δεν θέλουμε. Μπορεί να γνωρίζουμε τις παραπάνω λεπτομέρειες για PRP σε άλλες εφαρμογές (ανάπλαση ιστών, επούλωση, οστεοσύνθεση) αλλά όπως θα αναλυθεί παρακάτω, δεν σημαίνει αυτομάτως πως οι παράμετροι αυτές είναι κοινές και για την εφαρμογή στα τριχοθυλάκια.
• Δεν είναι όλα τα PRPs ίδια και ισοδύναμα! Διαφορές στη μέθοδο επεξεργασίας και στη σύνθεση του PRP οδηγούν σε διαφορετικές ιδιότητες, ενίοτε ακόμα και σε αντίθετες βιολογικές δράσεις.
• Δεν γνωρίζουμε πόσο συχνά πρέπει να γίνονται οι ενέσεις PRP στο τριχωτό. Κάθε 3 μέρες; Κάθε εβδομάδα; Κάθε 15 ημέρες;
• Δεν γνωρίζουμε με τη «πυκνότητα» πρέπει να γίνονται οι ενέσεις, δηλαδή ανάλογα με το στάδιο της ΑΑ ή το εύρος της αλωπεκικής επιφάνειας. Μια ένεση/1cm2; Μια ένεση/5cm2; Το ίδιο «πυκνά» στις πλήρως αλωπεκικές και στις ελαφρώς αραιές περιοχές ή με διαφορετική «πυκνότητα»;
• Δεν γνωρίζουμε για πόσο καιρό πρέπει να γίνονται οι ενέσεις. Για 6 μήνες; Για 1 έτος; Για πάντα;

Συνεπώς, πραγματικά τεκμηριωμένα δεδομένα για την κλινική εφαρμογή του Platelet Rich Plasma στην ΑΑ δεν υπάρχουν και τα …guidelines που προτείνουν εταιρείες που εμπορεύονται μηχανήματα παρασκευής PRP είναι απολύτως αυθαίρετα! Επίσης, καθότι κάθε μηχάνημα που παράγει PRP καταλήγει σε διαφορετικό προϊόν, είναι βέβαιο πως τα όποια θετικά αποτελέσματα των παραπάνω 2 μόλις δημοσιεύσεων δεν αναπαράγονται παρά μόνον αν χρησιμοποιηθούν οι ακριβώς ίδιες παράμετροι και το ίδιο ακριβώς μηχάνημα που χρησιμοποιήθηκε στη δημοσιευμένη μελέτη!

Αντιθέτως, γνωρίζουμε τα παρακάτω:

• Η τριχογενετική αποτελεσματικότητα του PRP είναι χαμηλότερη των εγκεκριμένων φαρμακευτικών ουσιών, καθότι η χρήση Minoxidil ή Finasteride προκαλεί μεγαλύτερη ανάπτυξη τριχών από τα μέχρι σήμερα αποτελέσματα του PRP.
• Γνωρίζουμε ότι το κόστος για τον ασθενή θα είναι σαφώς υψηλότερο από τη λήψη των εγκεκριμένων φαρμακευτικών ουσιών και μάλιστα προκειμένου να έχει, εν γνώσει του ιατρού, υποδεέστερα αποτελέσματα από τη λήψη των φαρμακευτικών ουσιών!
• Γνωρίζουμε ότι οι ενέσεις στο τριχωτό τραυματίζουν τα γειτονικά τριχοθυλάκια, δημιουργούν μόνιμες μικρο-ουλές και σχετίζονται με τοπικές λοιμώξεις, εκτός αν η τεχνική είναι πλήρως άσηπτη, που απαιτεί λούσιμο του ασθενή με sol. Betadine κτλ., κάτι που ελάχιστοι ασθενείς θα βρουν ευχάριστο και ελάχιστοι ιατροί θα έχουν το χρόνο και τη διάθεση να αναλάβουν.
• Γνωρίζουμε πως οι ασθενείς φοβούνται τις βελόνες, οι ενέσεις πονάνε, πως ο ασθενής θα πρέπει να διαταράξει σημαντικά το πρόγραμμά του προκειμένου να επισκέπτεται τακτικά τον ιατρό και πως η όλη διαδικασία είναι δυσάρεστη και κοστοβόρα και με βεβαιότητα θα καταλήξει σε χαμηλή συμμόρφωση από τη μεριά του ασθενούς.
• Γνωρίζουμε ότι η χαμηλή συμμόρφωση οδηγεί σε χειρότερα αποτελέσματα από τα αναμενόμενα, τα οποία μέτρια αποτελέσματα ο ασθενής τα «φορτώνει» στον ιατρό, με αποτέλεσμα να «χάνεται» ως ασθενής και πιθανόν να δυσφημήσει και τον ιατρό.
• Γνωρίζουμε πως τα μηχανήματα παραγωγής Platelet Rich Plasma έχουν σημαντικό κόστος και αναλώσιμα και ο ιατρός καλείται να τα προπληρώσει.
• Γνωρίζουμε πως είναι αντιδεοντολογικό να εφαρμόζει κανείς μη εγκεκριμένες αγωγές με γνωστά υποδεέστερα αποτελέσματα από τις εγκεκριμένες αγωγές και πιθανόν να αποτελέσει και αιτία για νομική δίωξη του ιατρού σε περίπτωση επιπλοκής. Δεν είναι απίθανο ασθενής να κατηγορήσει ιατρό πως που προκάλεσε επιπλέον τριχόπτωση με τις …ενέσεις και ο ιατρός να μην μπορεί να αποδείξει την αθωότητά του!

Και αν το τελευταίο επιχείρημα φαντάζει υπερβολικό, συνεχίστε την ανάγνωση.

Λεπτομέρειες του Platelet Rich Plasma

Όσον αφορά τη συγκέντρωση των αιμοπεταλίων, αρχικά φαίνεται λογικό πως όσο υψηλότερη η συγκέντρωση και όσο «πλουσιότερο» το διάλυμα Platelet Rich Plasma, τόσο καλύτερο θα είναι το αποτέλεσμα. Αυτή η απλοϊκή προσέγγιση (more is better) έχει αποδειχθεί πλήρως λανθασμένη. Τα φυσιολογικά επίπεδα πρωτεϊνών που εκκρίνονται από τα αιμοπετάλια έχει αποδειχθεί πως πράγματι ευνοούν και επιταχύνουν την επούλωση.

Στοιχεία από μελέτες των Han et al., Choi et al., Krasna et al. και Rughetti et al. δείχνουν πως υπάρχει μια «καμπανοειδής» (bell-shaped) καμπύλη απόκρισης στα παράγωγα του PRP, δηλαδή μέχρι κάποια (άγνωστη) συγκέντρωση η δράση είναι θετική (άνοδος της καμπύλης) και όταν ξεπεραστεί (κορυφή της καμπανοειδούς καμπύλης) αρχίζει να υπάρχει αρνητική δράση (κάθοδος της καμπύλης). Στις μελέτες αυτές φάνηκε πως υψηλές συγκεντρώσεις πρωτεϊνικών παραγώγων από PRP στην πραγματικότητα ανέστειλαν την κυτταρική ανάπτυξη και τις διαδικασίες ανάπλασης του ιστού.

Οι Clausen et al. ανέφεραν επίσης πως ενώ οι μεσαίες συγκεντρώσεις πρωτεϊνικών παραγώγων έχουν θετική δράση, οι υψηλές συγκεντρώσεις προκαλούν απόπτωση και προγραματισμένο κυτταρικό θάνατο των κυττάρων.

Στην πραγματικότητα, η γνώση αυτή υπάρχει από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, καθότι υπάρχουν δημοσιεύσεις για πολλά από τα βασικά χημικά μόρια που περιέχονται στο PRP (PDGF, FGF, VEGF, TGF-β) που αναφέρουν αντίστοιχη καμπανοειδή καμπύλη ανταπόκρισης στη δοσολογία, με χαμηλές έως μέτριες συγκεντρώσεις να σχετίζονται με θετική δράση και υψηλότερες συγκεντρώσεις να σχετίζονται με παράδοξη, αρνητική δράση.

Πιο πρόσφατες αναφορές, όπως αυτή των Gu et al., επιβεβαιώνουν πως υψηλές συγκεντρώσεις παραγόντων ανάπτυξης όπως TGF-β, EGF, και PDGF καταλήγουν σε διαταραχή της επούλωσης και αυξημένη ουλωποίηση. Και φυσικά δεν πρέπει να ξεχνάει κανείς πως ειδικά τα TGF-β1 και TGF-β2 σχετίζονται με αναστολή της ανάπτυξης και είσοδο στο καταγενές στάδιο, αντίστοιχα. Ειδικότερα, ο TGF-β2 θεωρείται ως ισχυρός αναστολέας της κυτταρικής ανάπτυξης, αλλά και ως μόριο πρόκλησης κυτταρικής απόπτωσης μέσω της ενεργοποίησης των caspase-3 και caspace-9, γεγονός που δίνει στο μόριο TGF-β2 τον πρωτεύοντα ίσως ρόλο στο μηχανισμό πρόκλησης της Ανδρογενετικής Αλωπεκίας.

Πέραν λοιπόν από το γεγονός ότι η συγκέντρωση των παραγόντων ανάπτυξης στο Platelet Rich Plasma πρέπει να διατηρείται σε «θεραπευτικό εύρος», είναι προφανές πως δεν επιτρέπεται να ξεπερνάει κάποια άλλα όρια, έπειτα από τα οποία η δράση των παραγόντων μπορεί να είναι από μηδενική έως και καταστροφική. Το πρόβλημα είναι πως δεν γνωρίζουμε κανένα από τα δύο όρια!

Συνεπώς, πράγματι μπορεί να προκληθεί τριχόπτωση από την εφαρμογή PRP σε άτομα με ΑΑ/FPHL, καθότι χημικά μόρια με θετική δράση σε άλλους ιστούς έχουν αποπτωτική δράση στο τριχοθυλάκιο ενώ συγκέντρωση άλλων μορίωνπου έχει θετική δράση στα οστά ή στους ινοβλάστες, να είναι «τοξική» για τα τριχοθυλάκια. Όπως προαναφέρθηκε, η γνώση για τη δράση του PRP στα τριχοθυλάκια είναι ακόμα ασαφής, τα «πρωτόκολλα» που παρουσιάζονται είναι αυθαίρετα και πιθανόν έχουν περισσότερο εμπορικά παρά επιστημονικά κριτήρια και όλη η ευθύνη βρίσκεται στους …ώμους του ιατρού.

Σύνοψη

Αυτό που πρέπει να συγκρατήσει κανείς είναι πως τα PRPs μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμα στο μέλλον, αλλά στην παρούσα περίοδο δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά τους και μόνο στο πεδίο της μεταμόσχευσης μαλλιών φαίνεται πως μπορούν να προσφέρουν μερικώς, κυρίως στην ταχύτερη επούλωση της δότριας και λήπτριας περιοχής.

Όσον αφορά το τριχογενετικό τους δυναμικό υστερούν σε σύγκριση με τις εγκεκριμένες φαρμακευτικές αγωγές, τόσο σε αποτελεσματικότητα, όσο και σε κόστος και ανοχή, αφού ο ασθενής σπάνια προτίθεται να υποβάλλεται σε εβδομαδιαίες ενέσεις όταν μπορεί να έχει καλύτερα αποτελέσματα με ένα χάπι Finasteride. Αρκεί φυσικά ο ιατρός του να του το πει και να μην προσπαθήσει να τον εντυπωσιάσει με αναπόδεικτες θεραπείες.